El CNIO propone una nueva terapia combinada para el tratamiento del cáncer

Células cáncer de mama. / Pulmonary Pathology (WIKIMEDIA COMMONS)

El investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Marcos Malumbres y su equipo ha descubierto cómo el ‘etopósido’, un fármaco muy utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer (pulmón, testículos, leucemia o tumores cerebrales), podría aumentar su eficiencia y especificidad en combinación con otros compuestos que interfieren en la división celular.

El trabajo, realizado en colaboración con los grupos de Óscar Fernández-Capetillo y Javier Muñoz del CNIO, y el equipo de Hiroyuki Yamano del Instituto del Cáncer de la Universidad de Londres, se publica en Cell Reports. El etopósido, un compuesto que se obtiene de variantes de la planta de la mandrágora, bloquea una proteína necesaria para la reparación del ADN mientras las células se dividen: la enzima topoisomerasa 2 (TOP2).

Al evitar la reparación del ADN, este bloqueo aumenta el daño en el material genético y la muerte celular. “El etopósido afecta a las células tumorales, que son las que más se dividen y necesitan de TOP2 para reparar su ADN, pero también a las células sanas”, lo que provoca enfermedades secundarias y toxicidad en el organismo, explica Malumbres. Por eso, el reto de los investigadores es “mejorar la ventana terapéutica del fármaco” para ganar efectividad y evitar los efectos secundarios asociados al tratamiento.

TRATAMIENTOS DIRIGIDOS HACIA LAS CÉLULAS TUMORALES

Hasta la fecha, los datos sobre las rutas moleculares que gobiernan los niveles de topoisomerasa en las células eran muy escasos y poco esclarecedores. Ahora, Manuel Eguren, investigador del equipo de Malumbres, ha relacionado por primera vez, en modelos animales de ratón y células humanas, TOP2 con la proteína reguladora de la división celular Cdh1, de forma que una disminución en la actividad de Cdh1 aumenta los niveles de TOP2 en las células.

Este trabajo permite identificar la fórmula para incrementar los niveles de TOP2 en las células. Así, el equipo investigador propone una nueva modalidad de tratamiento efectivo en tumores: combinar inhibidores de Cdh1 (entre ellos una sustancia llamada proTAME) con el etopósido.

“proTAME, que se encuentra en ensayos preclínicos para inhibir la división de las células tumorales, podría aumentar la efectividad del etopósido en células cancerígenas, aquellas que más se dividen y que por lo tanto tienen una mayor dependencia de TOP2 para mantener la integridad del ADN”, indican los investigadores.

Esta combinación de fármacos podría maximizar el efecto ‘terapéutico’ del etopósido e implicaría una reducción de dosis y una disminución en la toxicidad.

Por otra parte, trabajos anteriores indican que Cdh1 está inactiva en algunos pacientes debido a diversas mutaciones oncogénicas. “Nuestros datos sugieren que una estratificación de los pacientes en base al estado de Cdh1 en el tumor podría mejorar el efecto del etopósido en el tratamiento de esos pacientes”, asegura Malumbres.

NUEVOS RETOS

El siguiente paso del equipo de este investigador es estudiar este nuevo cóctel de fármacos en muestras de pacientes e investigar los tumores en los que esta nueva estrategia terapéutica podría ser más eficiente. El proyecto ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea y la Comunidad de Madrid.